Iseligth

Iselight

Ativo para clareamento de manchas senis que atua promovendo a homeostase do sistema de detoxificação celular, por meio do estímulo da autofagia e atividade de proteassoma, capazes de eliminar as toxinas e componente biológicos celulares disfuncionais. Iselight é um extrato vegetal composto por Myrothamnus flabellifolia, planta da ressureição conhecida pela medicina tradicional africana, e Coffea arabica, importante fonte de antioxidantes. 

A face e as mãos são as regiões do corpo que evidenciam as primeiras marcas do envelhecimento. Essas alterações se manifestam no aumento de rugas e flacidez, ressecamento da pele, bem como no surgimento de manchas senis, sardas e descoloração de algumas regiões da pele. Manchas senis, também conhecidas como lentigos solares e lentigos senis, são lesões pigmentadas de coloração marrom clara a preta de diferentes tamanhos – variam de milímetro a pequenos centímetros – que tipicamente desenvolvem-se em pele cronologicamente exposta ao sol.

Entre os processos mais estudados para o surgimento de manchas na pele, a formação dos pigmentos de melanina e lipofuscina são os mais consolidados. Entretanto, a presença da melanina no tecido cutâneo não ocorre em função do aumento da idade, podendo nesses casos aumentar ou diminuir com o amadurecimento da pele, ao passo que o aumento da idade é um fator determinante para o aparecimento de lipofuscina nas regiões da epiderme e derme. Desta forma, é possível dizer que manchas senis não são exatamente resultado de acúmulo de melanina, mas sim da presença de lipofuscina, excesso de proteínas oxidadas ou danificadas, lipídeos e outros resíduos celulares nos lisossomos, organela celular responsável pela digestão de substâncias orgânicas.

Lipofuscina, do grego “lipo” = gordura e do latim “fuscus” = escuro, é um pigmento marrom-amarelado encontrado em diversas células do corpo, como queratinócitos, fibroblastos, neurônios, miócitos e hepatócitos. Sua abundância e disponibilidade são maiores em indivíduos idosos do que em jovens, o que conota a esse componente o termo popular de “pigmento do envelhecimento”, fator este que implica na sua adoção como biomarcador para a determinação da idade absoluta.

A lipofuscina é a resposta ao envelhecimento celular, resultado do acúmulo de “lixo” no citosol devido à falha no catabolismo (ou “reciclagem”) de proteínas e organelas intracelulares. Uma vez que os processos oxidativos são obrigatórios para a vida, eles também atuam como intensificadores da concentração de lipofuscina, bem como de muitas outras manifestações da senescência.

Muitas funções fisiológicas são dependentes da degradação e reciclagem de macromoléculas danificadas no interior da célula e o processo que promove o abastecimento de componentes necessários para a reposição de energia celular é conhecido como autofagia. Portanto, a disfunção da atividade autofágica é responsável por desencadear inúmeras patologias como: câncer, infecções, doenças cardíacas, respiratórias e neurodegenerativas, além de contribuir para o envelhecimento cutâneo.

Uma forma simples de ilustrar a importância do processo de autofagia para o metabolismo humano é por meio do tempo de vida de um automóvel. Por exemplo, suponha que um indivíduo adquiriu um carro novo e utiliza-o de forma constante durante a rotina. Após um tempo de uso, começam a surgir falhas e manutenções são exigidas. Entretanto, não é necessário a substituição completa do veículo, mas sim a reposição de alguns dos componentes como: bateria, pneus, óleos e filtros. O mesmo processo ocorre nas células, em vez de eliminar a célula inteira (mecanismo conhecido como apoptose), apenas alguns elementos são degradados e reciclados. Deste modo, é possível sumarizar que a autofagia é o processo em que organelas inteiras são destruídas e novas são reconstruídas para substituí-la, com o objetivo de manter a homeostase celular.

Ainda que os estudos sobre o tema tenham iniciado nos anos 50, a autofagia despertou atenção nas últimas duas décadas com a descoberta da importância desse processo na regeneração celular natural, o que trouxe reconhecimento ao pesquisador Yoshinori Ohsumi por meio da honra concedida pelo Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2016. Os estudos de Ohsumi evidenciaram o mecanismo de reciclagem celular e abriram caminho para a compreensão da importância da autofagia em inúmeros processos fisiológicos, além de elucidar a adaptação do processo autofágico à privação de nutrientes, exposição ao estresse e à resposta as infecções. Seus estudos auxiliaram no entendimento de doenças neurológicas como Parkinson, Alzheimer e Huntington, além de contribuírem para o tratamento da redução de peso e aumento da longevidade.

Um dos benefícios mais populares da autofagia, que ganhou evidência após o Prêmio Nobel de 2016, é a prática do jejum intermitente. Estudos apontam que 14 horas de jejum auxiliam na redução de massa corporal, além de induzir a renovação de organelas, lipídeos e proteínas danificadas. A prática de atividades físicas também demonstrou ser um excelente indutor de autofagia. Estudos evidenciaram que a prática de esportes como futebol, corrida e exercícios de alta intensidade, aumentam a expressão de genes e proteínas relacionadas a autofagia (ATGs), o que resultou na melhora de capacidade cognitiva, redução de desenvolvimento de doenças neurológicas e promoção do envelhecimento saudável.

Mecanismo de autofagia

O processo de autofagia pode decorrer de três mecanismos distintos: microautofagia, autofagia mediada por chaperona e macroautofagia. O processo de macroautofagia é o mecanismo majoritariamente estudado, durante o qual a célula forma um compartimento “sequestrador” de membrana dupla, denominado fagóforo que envolve as proteínas e organelas e, após a sua maturação, tem-se a formação do autofagossomo. Assim, após a fusão com o lisossomo, a carga é degradada e as macromoléculas resultantes são liberadas de volta ao citosol para reutilização.

Durante o processo de privação de nutrientes, o complexo proteico mTORC1, cujo principal componente consiste na mTOR (alvo da rapamicina), se dissocia das proteínas (ATG13 e ULK1/2), o que ocasiona a desfosforilação parcial das mesmas – importante mecanismo de sinalização celular – e por consequência tem-se a indução do mecanismo autofágico. Entre as inúmeras proteínas que atuam na regulação da autofagia, a mTOR é o componente chave que mantém homeostase entre o processo autofágico em resposta às condições fisiológicas da célula e o estresse ambiental. Em outras palavras, a redução dos níveis de mTOR é essencial para a indução da autofagia celular. Em consequência da indução do processo autofágico, denota-se a atuação das proteínas ATG13 e ULK1/2 na biogênese do fagóforo e autofagossomo23, além da RB1CC1, proteína presente nos eventos iniciais e posteriores da formação do autofagossomo.

A LC3 é um dos marcadores mais utilizados para a identificação da formação dos autofagossomos, dado que é a proteína central na seleção dos substratos do processo de autofagia celular.

Além das proteínas envolvidas na formação do autofagossomo é importante também destacar proteínas que atuam na demarcação dos compostos a serem degradados. A proteína Parkin é responsável pelo monitoramento e seleção de mitocôndrias danificadas além de intermediar o processo de envio delas para os autofagossomos e sua subsequente degradação. Desta forma, esta proteína codificadora promove a autofagia de organelas danificadas.

Apenas a atuação da autofagia, no entanto, não é suficiente para evitar a formação de lipofuscina. Sabese que o sistema proteassoma é responsável por diminuir a formação deste pigmento, porém, o acúmulo de lipofuscina também inibe a atividade do proteassoma. Isto posto, denota-se que seja possível mitigar a presença em excesso de “lixo celular” apenas com altos níveis e eficiência dos dois sistemas: de autofagia e proteassoma. Logo, é fundamental observar que a atuação autofágica é a maneira mais eficiente para a remoção de proteínas oxidadas e inibição da formação de agregados em células envelhecidas devido a redução da eficiência da atividade de proteassoma.

Atividade do proteassoma

O proteassoma é um complexo proteico sofisticado – de formato cilíndrico – e extremamente eficiente que atua, em conjunto com a molécula de sinalização ubiquitina, na degradação de inúmeras proteínas alvo. Assim, análogo ao processo autofágico, a atividade do proteassoma catalisa reações biológicas para a digestão de proteínas danificadas ou malformadas.

Acoplada a uma ou ambas as extremidades desse “cilindro”, encontram-se as unidades regulatórias que formam 'tampas' cujas funções são reconhecer a proteína alvo, remover a marcação de ubiquitina dessa proteína e enviá-la para o interior do cilindro para ser quebrada em peptídeos curtos de apenas 3 a 15 aminoácidos.

Ainda que a atividade do proteassoma e o processo de autofagia atuem em prol da renovação de componentes intracelulares, a atividade do proteassoma pode ser inibida por proteínas de alto peso molecular, pois são incapazes de atravessar o canal estreito do proteassoma, assim, a autofagia é estimulada para eliminar esses complexos proteicos. Além disso, os processos demostram diferenças também em função da idade do indivíduo. Estudos recentes realizados com fibroblastos humanos apontam que marcadores  genéticos relacionados ao fluxo de autofagia praticamente não apresentam diferenças entre indivíduos jovens ou de idade avançada. Contudo, o aumento da produção e acúmulo de proteínas danificadas com avanço da idade altera a homeostase da reciclagem celular.

Em contrapartida, a atividade e conteúdo do proteassoma são regulados negativamente com o aumento da idade do indivíduo. Assim, dessemelhante do fluxo autofágico, a atividade de proteassoma diminui no decorrer  da vida, e como consequência, obtém-se menor degradação de proteínas oxidadas e aumento na agregação de proteínas, o que induz a degeneração celular e diversas doenças associadas ao envelhecimento.

A homogeneidade do tom da pele, em função da idade do indivíduo, também é ameaçada pelo acúmulo de outro composto proteico, as proteínas carboniladas, geradas pelo ataque de espécies reativas de oxigênio (EROs) no tecido cutâneo. As proteínas carboniladas são produtos da reação entre grupos amino e compostos reativos de aldeído (RAC) produzidos a partir da peroxidação lipídica, sendo esta iniciada por EROs. Assim, na pele, as proteínas carboniladas são detectadas com maior frequência em locais expostos ao sol em idosos, o que contribui para a mudança da cor da pele para o amarelo escuro devido ao envelhecimento extrínseco. Além disso, as proteínas carboniladas impactam também no sistema proteassoma, uma vez que proteínas carboniladas de baixo peso molecular são degradadas pela atividade de proteassoma, as proteínas de alto peso são resistente a degradação e por conseguinte inibem a ação das proteassomas.

A lipofuscina é um agregado lipídico-proteico peroxidado que se acumula durante o envelhecimento ou sob condições de estresse oxidativo que podem ocorrer como resultado de declínios nas defesas antioxidantes ou perda de funções de reparo. Ou seja, a presença de antioxidantes é essencial na proteção contra o estresse oxidativo. O extrato aquoso de resíduos de café tem efeito inibitório no dano oxidativo e estabiliza a proteína contra a oxidação. Essa descoberta implica que resíduos de café torrado podem ser usados como recursos na tentativa de proteger do estresse oxidativo em doenças humanas. Estudos apontam que antioxidantes, especialmente o ácido clorogênico, são capazes de inibir a formação de lipofuscina.